Fisiopatogenia de la hiperplasia prostática
La próstata se desarrolla al mismo tiempo que las vesículas seminales como un proceso dependiente del estímulo androgénico. Durante la sexta semana de gestación, debido a un estímulo positivo proveniente del cromosoma Y se induce la diferenciación gonadal hacia el testículo. Entre la undécima y decimosexta semanas se inicia el desarrollo prostático; se trata de múltiples yemas epiteliales por arriba y por debajo del conducto mesonéfrico, precisamente donde desciende el septum urogenital para separar el intestino primitivo en vejiga y recto; en el mesénquima adyacente a los conductos Wolff. La próstata se encuentra en un medio multihormonal; en el hombre normal el andrógeno circulante más abundante es la testosterona; de ésta, más de 95% es de origen testicular y el 5% restante proviene de las glándulas suprarrenales, a través de: dehidroepiandrosterona, sulfato dehidroepiandrosterona, androstenediona y androstenediol.
Por su parte, la testosterona circula en forma libre o unida a una proteína transportadora; la función fisiológica de esta última no se conoce, pero su concentración plasmática es inversamente proporcional a la velocidad del metabolismo de la hormona. Los estrógenos aumentan las concentraciones de esta proteína y, por lo tanto, disminuye la velocidad del metabolismo de aquélla. Con el envejecimiento, las concentraciones circulantes de la proteína aumentan prácticamente al doble, por lo que se alcanzan niveles de 17.9 x 10-8 M, lo que reduce la fracción libre de testosterona a concentraciones de 3.6 ng/100 ml que corresponden a un tercio de los valores de un adulto menor de 50 años.
Por lo que se refiere a la prolactina, sólo se conocen algunos aspectos, como por ejemplo el efecto de sinérgico con los andrógenos para aumentar el tamaño prostático y la captación celular de testosterona; en estudios in vitro acelera el desarrollo de células epiteliales prostáticas en cultivo.
En el ámbito celular sólo se utiliza la testosterona libre que entra por difusión pasiva; una vez dentro, 90% se transforma en dehidrotestosterona (DHT) por acción de NADPH y de la 5-alfa-reductasa, esta última se localiza en el retículo endoplásmico y en la membrana nuclear. Cuando la DHT entra al núcleo se une a un receptor específico que interactúa con un "aceptor nuclear desencadenando una serie de sucesos, como: aumento de un factor de iniciación proteica y de ARN mensajero, síntesis de ARN ribosomal, síntesis proteica y duplicación celular.
Hiperplasia prostática
Existen bases para suponer que la mayoría de los varones, si logran vivir lo suficiente, tarde o temprano desarrollarán hiperplasia prostática microscópica; en 50% de los casos será microscópica y sólo 50% de estos últimos cursarán con el síndrome clínico de prostatísmo.
Si bien existen pruebas de que la hiperplasia prostática es medida por andrógenos, hacen falta mayores estudios que permitan saber porqué esta enfermedad se manifiesta en la etapa de la vida cuando la función testicular está declinando. Después de los 50 años de edad aumentan de manera significativa las concentraciones de la hormona luteinizante (LH), el estradiol y, aparentemente, como consecuencia, se incrementa la producción de proteína transportadora de testosterona, con la consecuente disminución de la fracción libre.
En la región periuretral de la glándula, de acuerdo con estudios realizados en necropsia de sujetos entre 20 y 30 años, se identifican cambios histológicos incipientes de hiperplasia prostática. Es muy posible que la hiperplasia prostática pueda ser la fase terminal de crecimiento de un proceso biológico que se podría iniciar en la adolescencia o poco tiempo después.
En un adulto normal la próstata funciona dentro de un medio multihormonal y reacciona ante una gran variedad de reguladores de crecimiento. Los andrógenos son fundamentales para la diferenciación, desarrollo y función de la glándula. Así, una vez que ésta alcanza su tamaño normal en la edad adulta, no crece como respuesta a andrógenos exógenos, sino que conserva el equilibrio entre renovación y muerte celular, en presencia de alta concentración de hormonas androgénica endógenas. Por lo tanto, los andrógenos parecen ser decisivos pero no los únicos responsables de la iniciación de la proliferación de células prostáticas. La patogénesis de la hiperplasia prostática aún no se ha dilucidado; sólo se han señalado tres hipótesis que pueden estar relacionadas:
Mecanismo hormonal
La hiperplasia prostática no la padecen sujetos castos antes de la pubertad; de igual forma se ha observado que la próstata disminuye de tamaño con castración o con tratamiento antiandrogénico. Esto hace suponer que los andrógenos soportan y confirman el control endocrino del proceso, pero no se conoce si este efecto es activo o permisivo en la inducción y conservación de la hiperplasia prostática.
El metabolito intracelular más importante de la próstata es la dehidrotestosterona. Sus niveles de concentración son similares en el tejido normal y en la hiperplasia, pero en ésta última hay un aumento significativo de los receptores androgénicos contenidos en el núcleo. Se supone que existe un sinergismo estrógeno-androgénico. En el varón los estrógenos provienen de andrógenos por acción de la enzima aromatasa (androstenediona, estrona y testosterona estradiol). Conforme mayor edad se tiene se ha observado aumento del estradiol, a lo que se atribuye la proliferación de células de músculo liso, aumento de la proteína trasportadora y del estímulo estromal a través del complejo: estrógeno-receptor estrogénico y aumento de receptores androgénicos nucleares, que a su vez favorece una mayor reacción proliferativa a DHT.
Teoría de la célula precursora
Se denomina célula precursora a la que es capaz de tener renovación extensa, a pesar de una pérdida celular fisiológica o accidental de la población normal. De la investigación en animales se concluye que el desarrollo de células precursoras es dependiente de andrógenos hasta que su número completo se ha alcanzado, luego de lo cual se tornan insensibles.
De la célula precursora se origina la "célula agrandada", que prolifera de un número limitado de divisiones celulares y no depende de hormonas para sobrevivir, pero puede ser estimulada por andrógenos a una expansión clonal conformada por "células en tránsito que son sensibles a andrógenos, que constituyen la mayor parte de las células en la hiperplasia prostática.
Con base en lo previamente expuesto, la hiperplasia prostática podría desarrollarse en dos formas: a través de un aumento anormal en el número de células precursoras o por un incremento anormal en la expansión clonal de amplificación o células en tránsito. Sin embargo, el tejido de hiperplasia prostática no es equivalente al tejido prostático normal, lo que sugiere que el aumento en el número total de células precursoras no puede ser el único mecanismo operante en la génesis de la hiperplasia.
Teoría de la interacción estroma epitelial
Según McNeal se ha establecido que la hiperplasia prostática se inicia como un brote o yema en la región periuretral de la glándula (zona de transición) que se va expandiendo, empujando literalmente al tejido prostático hacia la periferia, quizá favorecido por una "reactivación del mesénquima primitivo inducido por andrógenos.
Jacobs y Cunha, por su parte, postulan la presencia de factores de desarrollo prostático, que son verdaderos mitógenos; existen en dos formas de peso molecular ( 17 y 60 Kd) y pertenecen a un grupo de factores de crecimiento que se unen a heparina y pueden purificarse. Se sabe, también, que reaccionan con anticuerpos de la molécula del factor básico de desarrollo de fibroblastos. Se ha concluido que éste es el principal factor de crecimiento en la próstata y quizá es el responsable del nuevo despertar embrionario postulado por McNeal. Otra de las posibles causas de estimulación o liberación de factor básico de desarrollo de fibroblastos podría ser la existencia de microlesiones en los ductos prostáticos, durante la micción, eyaculación o de algún proceso infeccioso, conduciendo luego a una proliferación estromal.
La membrana basal denudada o el intersticio pueden liberar factor básico de desarrollo de fibroblastos por acción de la enzima heparinitasa. De igual manera, los granulocitos, los mastocitos y las plaquetas tienen enzimas muy similares que pueden también liberar al factor básico de desarrollo de fibroblastos de su forma inactiva unida al componente glucosa-minoglicano de la membrana basal.
El factor de transformación de desarrollo B-1 tiene un efecto inhibitorio en la proliferación del epitelio y estroma de la hiperplasia prostática, pero también estimula la síntesis de nuevo factor básico de desarrollo de fibroblastos en la célula.
Estos factores de crecimiento pueden existir en la próstata como un proceso regulador que permanece "detenido y se opone a un estímulo proliferativo cuando el número óptimo de células se haya alcanzado. La alteración de este mecanismo puede conducir a proliferación celular y quizá a hiperplasia prostática.
No obstante las investigaciones realizadas para definir la patogénesis de la hiperplasia prostática, ésta ha permanecido oscura. Los únicos factores que se conocen como definitivos para su inicio son: la presencia de testículos y edad avanzada.
