Tratamiento de remplazo hormonal sobre la fibrinolísis en posmenopáusicas
Existe un mayor numero de muertes por enfermedades cardiovasculares, que por cualquier otra alteración, entre mujeres en EUA. Diversos estudios de observación y prospectivos sugieren que las posmenopausicas tratadas con estrógeno tienen un índice menor de sucesos cardiovasculares que las que no lo reciben. El compuesto estrogénico mas utilizado en estos estudios fue una preparación de estrógeno conjugado de fuentes equinas; cabe señalar que los estrógenos que se administran por vía oral aumentan los niveles de colesterol de la lipoproteína de alta densidad (LAD) y disminuyen los de la lipoproteína de baja densidad (LBD), produciendo un perfil lípido similar al de las pacientes premenopausicas; sin embargo, los efectos del estrógeno sobre las lipoproteínas puede no ser el único responsable de los beneficios cardiovasculares del tratamiento con estrógeno.
El inhibidor que activa al plasminógeno del tipo 1 (PAI-1), y que es un antagonista esencial de la fibrinolisis en humanos, es específico y rápido para inhibir al activador del plasminógeno tisular y el del plasminógeno de urocinasa.
A través de análisis químicos, histológicos, inmunológicos y de hibridación in situ, el PAI-1 demostró estar presente en las células del músculo liso endotelial de arterias normales; cantidades aumentadas están presentes en todos los componentes celulares de arterias ateromatosas. En diferentes estudios se encontró relación entre los niveles plasmáticos de PAI-1 y un riesgo mayor de arteriosclerosis con sus manifestaciones isquémicas. Se observaron niveles mas altos de PAI-1, en el Estudio Offspring Framingham, en posmenopausicas en comparación con antes de la menopausia. Este nivel aumentado puede, en parte, tomarse en cuenta por el riesgo de incrementar la aterosclerosis y sus consecuencias clínicas después de la menopausia.
Diversos estudios fuera de EUA demostraron que la terapéutica con estrógeno reduce los niveles de PAI-1 en posmenopausicas, evidencia de los efectos diferenciales del estrógeno aislado y el combinado con una progestina; sin embargo, también se confirmó que el aumento asociado de fibrinolisis no ha sido estudiado. En contraste a estos descubrimientos, los mecanismos de activación de la coagulación han sido valorados en posmenopausicas tratadas con estrógeno conjugado; ademas tres estudios recientes informaron un riesgo mayor de tromboembolia venosa en posmenopausicas recibiendo tratamiento hormonal, en comparación con las que no usaron estrógeno. Por lo anterior, se examinó el efecto del tratamiento de remplazo hormonal sobre la fibrinolisis en posmenopausicas, comparando las diferentes vías de administración y los efectos del estrógeno aislado con las de estrógeno combinado con un compuesto progestágeno. El estudio fue al azar, con un diseño cruzado y el personal que realizó los ensayos de laboratorio desconocía la identidad de las pacientes y la secuencia de los tratamientos.
Estudio de Población y diseño
Dos grupos de posmenopausicas sanas, que representaban niveles en plasma de estradiol-17(beta) por debajo de 50 pg/ml (184 pmol/l). El primer grupo estuvo compuesto por 30 pacientes (+-DE promedio de edad de 55+-5 años), fueron asignadas al azar para iniciar un mes de tratamiento, ya sea con estrógeno conjugado oral 0.625 diariamente o 0.625 mg de estrógeno conjugado y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona, por día. Después de un mes de lavado, cada paciente recibió la otra terapéutica por un mes.
El segundo grupo incluyó 20 mujeres ( edad: 56 +-5 años), que fueron asignadas al azar para comenzar un mes de tratamiento con 0.1 mg de estradiol transdérmico al día o con 0.1 mg de estradiol y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona diariamente, con un período de lavado de un mes, antes de recibir la otra terapéutica por un mes. Ninguna de las pacientes había ingerido fármacos reductores de colesterol, estrógeno o suplementos vitamínicos antioxidantes durante los dos meses que precedieron al estudio. El estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Revisión del Instituto Nacional de Sangre, Pulmón y Corazón y todas las participantes dieron su aprobación por escrito.
Análisis de laboratorio
Antes y al final de cada periodo de tratamiento de un mes se obtuvieron muestras sanguíneas para análisis de laboratorio entre las 8 y las 9 am; las muestras se codificaron de inmediato, a fin de que los investigadores encargados de los análisis de laboratorio ignoraran la identidad de las pacientes así como la secuencia de los tratamientos. El colesterol total y los triglicéridos en el suero fueron cuantificados por técnicas de automatización enzimatica. El colesterol LAD fue medido después de la precipitación de las lipoproteínas, con sulfato de dextran. Los niveles de colesterol LBD se calcularon con la fórmula de Friedwald y col. La lipoproteína en suero fue medida por análisis de inmunoturbidimetría, con un límite de detección de 5.8 mg/dl. La estrona plasmática y los niveles de estradiol-17(beta) se midieron por análisis radioinmune. Los niveles de antígeno PAI-1 se determinaron por un análisis "sandwich" de inmunosorbesencia por unión de enzimas, conforme al método de Declerck y col.
Los niveles de insulina sérica se cuantificaron mediante un análisis inmune de enzimas de micropartículas, sobre un instrumento lmx.
Resultados y Comentarios
En el presente estudio, la administración de 0.625 mg de estrógeno conjugado a posmenopausicas, ya sea solo o en combinación con 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona, progestina que se prescribe de manera habitual por un mes, tuvo efectos sobre los niveles de colesterol de LAD y LBD que fueron similares a aquellos en los que las mujeres recibieron los mismos tratamientos en el estudio de Investigaciones de Progestina y Estrógeno Posmenopausicas (IPEP). El estrógeno conjugado redujo los niveles de PAI-1 en 50% con la máxima reducción que ocurrió en mujeres con los mas altos niveles de PAI-1 en la línea base.
A pesar de la preocupación de que las progestinas interfieren con efectos biológicos del estrógeno, como se demostró para el colesterol de LAD en el estudio IPEP, el efecto del estrógeno conjugado sobre los niveles del PAI-1 en el presente estudio no fue disminuido por la administración simultanea del acetato de medroxiprogesterona. Con cualquiera de los tipos de tratamiento de remplazo hormonal, el grado de reducción en los niveles PAI-1 fue relacionado de manera significativa con el grado de incremento en los niveles de D.dimer, un producto de la degradación de la fibrina de unión cruzada por la plasmina, que proporcionó evidencia de fibrinolisis mejorada. En contraste con la presentación oral, la administración transdérmica de estrógeno no cambió los niveles de PAI-1.
Han sido contradictorios los informes de los efectos hormonales sobre el PAI-1 de estudios observacionales y de ensayos de tratamiento conducidos fuera de EUA. En el Estudio Offspring Framingham, las pacientes posmenopausicas que recibieron terapéutica con estrógeno tuvieron niveles bajos del antígeno del PAI-1, comparado con las que no la recibieron (13.0 contra 19.5 ng/ml, p< 0.001). La diferencia en los niveles del PAI-1 entre las mujeres tomando estrógeno no opuesto y las que reciben una combinación de estrógeno y progestina, fue el significado limítrofe; sin embargo, en el Riesgo de aterosclerosis en el Estudio de Comunidades, los niveles del antígeno PAI-1 no fueron significativamente bajos en usuarias comunes de estrógeno que en las que no lo utilizaron.
Scarabin y col. informaron que 21 posmenopausicas que recibieron tratamiento con estrógeno, (19 también tomaron un compuesto de progestina), tuvieron niveles de actividad de PAI-1 mas bajos, aunque no de importancia, que aquellos donde 99 mujeres posmenopausicas no recibieron terapéutica estrogénica. Sporrong y col. encontraron que en un mes de tratamiento con la combinación de estradiol (2 mg/día), ya sea con acetato de noretindrona o acetato de magestrol, se redujeron los niveles de la actividad del PAI-1 al 40% aproximadamente en 45 posmenopausicas. Por su parte, Van Wersch y col. mostraron que seis meses de tratamiento con un esteroide sintético con propiedades estrogénicas, progestogénicas y androgénicas, redujo niveles de antígeno PAI-1 de 68 a 47 ng/ml en 30 posmenopausicas. Kroon y col. informaron que 23 posmenopausicas tomando 0.625 mg de estrógeno conjugado por un día durante seis semanas, tuvieron cerca de 50% de decremento en niveles de actividad de PAI-1 por arriba de los valores de pretratamiento ( de 16.29 a 8.39 U/ml), tomando en cuenta que no hubo cambio en os niveles en 23 posmenopausicas tratadas con 0.05 mg de estradiol transdérmico por día.
Con el objetivo de investigar el mecanismo del efecto del estrógeno conjugado sobre el PAI-1, se midieron tres variables que han demostrado estimular la síntesis del PAI-1 y su liberación en cultivos de tejido endotelial: niveles de lipoproteína (a), oxidación de LBD y niveles de insulina. Empero, en este estudio, mujeres con niveles medibles de lipoproteína (a) tuvieron en realidad niveles bajos de PAI-1 en el pretratamiento, que en casos en los que la lipoproteína no pudo ser detectada con dicho análisis. Aunque el estrógeno conjugado, solo o combinado con acetato de medroxiprogesterona, redujo los niveles de lipoproteína (a) en 10% aproximadamente, no se encontró alguna correlación consistente o de importancia entre los efectos de estas terapias sobre los niveles del PAI-1 y la lipoproteína (a).
Cabe mencionar que en este estudio los niveles del PAI-1 fueron reducidos en forma significativa por el uso de un estrógeno que no tuvo efecto antioxidante (estrógeno conjugado), y no fueron afectados por la utilización del estradiol, un estrógeno que protege a la LBD de la oxidación, pero sí se evidenció una correlación débil entre los niveles de insulina y los del PAI-1 en la línea base. No obstante, el nivel de insulina en ayunas no cambió como resultado de ambos tratamientos de estrógeno conjugado o combinado. Este hallazgo es consistente con los resultados del estudio de IPEP, a pesar de las reducciones considerables en los niveles del PAI-1. De manera adicional, tampoco se encontraron correlaciones relevantes o consistentes entre el grado de reducción en los niveles del PAI-1 y el grado de cambio en los niveles de insulina durante el tratamiento hormonal. En este caso, los efectos sobre los niveles del PAI-1 de estrógeno conjugado en posmenopausicas, ya sea solo o en combinación con el acetato de medroxiprogesterona pueden ser ampliamente independientes a los cambios en factores que estimulan la liberación endotelial del PAI-1.
La observación referente a que la administración oral y no transdérmica de estrógeno redujo niveles del PAI-1, al igual que en el estudio de Kroon y col., sugiere que los efectos hepáticos del estrógeno regulan la síntesis y el aclaramiento del PAI-1, o ambos, en forma importante. Diversos estudios demostraron que el hígado es una fuente principal del PAI-1. Por tanto, la presencia del estrógeno en concentraciones suficientemente altas en la circulación portal, después de la absorción en el intestino, puede inhibir la síntesis del PAI-1 aunque ningún mecanismo se ha propuesto para tal efecto. De manera alternativa se ha mostrado, en estudios in vivo, que el hígado es el principal órgano responsable del aclaramiento de los complejos del PAI-1 que activan el plasminógeno tisular, proceso que es mediado por una proteína de relación receptiva de la LBD que también conecta la (alfa)2-macroglobulina. La regulación ascendente de los receptores de LBD en relación con el empleo de estrógeno oral, que influye en parte para la reducción en niveles del colesterol de LBD, puede estar asociado con una actividad incrementada o ascendente comparable, de la proteína de relación receptiva de LBD.
